Wen Chieh Hsieh

胺基酸代謝疾病（Amino Acid Metabolic Disorders）

  • 胺基酸代謝疾病屬於罕見疾病，主要因遺傳性酵素缺陷所致，經衛福部列為罕見疾病（定義為盛行率在萬分之一以下的疾病）都包括：
  1. 組胺酸血症（histidinemia）
  2. 同半胱胺酸尿症（homocysteinuria）
  3. 高甲硫胺酸血症（hypermethioninemia）
  4. 胱胺酸症（cystinosis）
  5. 非酮性高甘胺酸血症（nonketotic hyperglycinemia）
  6. 苯酮尿症（phenylketonuria）
  7. 四氫生物喋呤缺乏症（tetrahydrobiopterin deficiency）
  8. 遺傳性高酪胺酸血症（hereditary tyrosinemia）
  9. 楓糖尿症（maple syrup urine disease）
  10. 芳香族L-胺基酸類脫羧基酶缺乏症（aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency）
  11. 酪胺酸羥化酶缺乏症（tyrosine hydroxylase deficiency）
  • 有機酸血症（organic acidemias）中的甲基丙二酸血症（methylmalonic academia）也與胺基酸代謝異常有關

◎組胺酸血症（Histidinemia）

  • 組胺酸血症這種先天異常疾病，最早於1961年由Ghadimi提出報告，此症是因為組胺酸酶（histidase）缺陷所致，是已知先天性胺基酸代謝異常發生率最高的病症
  • 在人體組胺酸酶主要表現於皮膚與肝臟，可於皮膚及肝臟切片檢體中發現患者缺乏組胺酸酶活性
  • 患者因組胺酸代謝受到阻礙，無法轉變成犬尿酸（urocanic acid），導致血液、尿液中的組胺酸濃度上升；尿中組胺酸代謝中間物咪唑丙酮酸（imidazolepyruvic acid）濃度也會增加；血液及皮膚的犬尿酸濃度則下降
  • 犬尿酸可以作為紫外線防護與免疫作用的調節者，患者體中缺乏犬尿酸可能導致不良影響

◎苯酮尿症（Phenylketonuria；PKU）

  • 苯酮尿症是一種因缺乏苯丙胺酸羥化酶活性或缺乏此酵素輔酶－四氫生物喋呤（tetrahydrobiopterin）所致之遺傳性疾病，此酵素催化苯丙胺酸轉化為酪胺酸之代謝反應
  • 患者因無法正常將丙胺酸轉化為酪胺酸，而導致體內苯丙胺酸累積，並有酪胺酸缺乏的狀況
  • 此症又被類分為「典型」、及其他與四氫生物喋呤缺乏代謝異常之不同型病症，其中「典型」苯酮尿症是因苯丙胺酸羥化酶缺陷所致，也是最常見的苯酮尿症，而與四氫基喋呤缺乏代謝異常有關的酵素缺陷則是因合成四氫生物喋呤有關之酵素或催化二氫生物喋呤轉化為四氫生物喋呤之還原酶缺陷所引起，發生率遠低於典型患者
  • 典型苯酮尿症特性包括苯丙胺酸在組織、血漿及尿液中含量增加，伴隨顯著產生之苯丙胺酸代謝中間物苯乳酸（phenyllactate）、苯醋酸（phenylacetate）及苯丙酮酸（phenylpyruvate），這些代謝中間物賦予尿液特有之「鼠（mousey）」味，也因尿中含苯丙酮酸而得名
  • 患者出現多重中樞神經症狀並伴隨低色素症
  • 在多重中樞神經症狀方面，患者精神發育遲緩、無法行走或說話、癲癇發作、過動、震顫、小頭症且無法成長
  • 若未治療，一般在1歲前即顯示精神發育遲緩症狀，且智商很少高於50
  • 苯酮尿症病患往往顯示缺乏色素形成（淡色之毛髮與皮膚及藍眼珠），這是因為形成黑色素（melanin）的第一步是透過酪胺酸酶對於酪胺酸行羥化作用，而在苯酮尿患者會因存在高量苯丙胺酸而競爭性抑制酪胺酸羥化酶之活性
  • 患有苯酮尿症之嬰兒在出生時，血中苯丙胺酸濃度經常是正常的，這是因為當其在母體時，透過胎盤循環經母親幫胎兒清除過多的苯丙胺酸。因此，新生兒苯丙胺酸可維持正常直到餵食蛋白質24~48小時，故篩檢試驗典型的進行時機是在出生生後1~2天
  • 若新生兒經確診，治療愈早開始，對於神經損壞的預防愈安全
  • 通常治療必須始於出生後7~10天以預防精神發育遲緩
  • 苯丙胺酸是必需胺基酸，應避免過度限制而導致血中苯丙胺酸濃度低於正常，否則也會導致生長不良及神經學症狀
  • 在治療上，需維持PKU患者血中苯丙胺酸濃度在接近正常範圍，主要方法是利用限制某丙胺酸的飲食，以合成且不含或含低量苯丙胺酸的胺基酸營養劑，配合天然蛋白質飲食來源，提供足供生長發育但不超過限制量之苯丙胺酸
  • 因苯酮尿症患者無法由苯丙胺酸合成酪胺酸，故酪胺酸成為患者的必需胺基酸，須由飲食提供足量
  • 8歲前中斷限制苯丙胺酸飲食治療會明顯影響智商，且甚至在成年患者也顯示，中斷限制苯丙胺酸飲食後智力退化，因此建議終身限制苯丙胺酸飲食
  • 患者也應避免攝取人工劑味阿斯巴甜（aspartame），因為其中含有苯丙胺酸
  • 女性患者懷孕期間若未控制血中苯丙胺酸濃度，會對子代造成多重傷害，稱為「母性苯酮尿症」
  • 孕婦高苯丙胺酸血濃度在胎兒造成小頭症、精神發育遲緩及先天性心臟異常
  • 高苯丙胺酸血濃度對胎兒的影響始於懷孕的頭幾個月內，故患者計畫懷孕前就必須嚴格控制飲食，並且在整個孕期都要維持血中某丙胺酸濃度之控制
  • 非「典型」苯酮尿症患者，除了有上述症狀外，由於四氫生物喋呤也是酵素酪胺酸羥化酶及色胺酸羥化酶之輔酶，其催化的反應與合成神經傳導物質，如血清素（serotonin）及兒茶酚胺（catecholamines）有關，所以此型患者尚會出現其他問題，單純以限制飲食中苯丙胺酸攝取，無法逆轉因缺乏神經傳導物質對中樞神經系統之影響
  • 以四氫生物喋呤或L-DOPA與5-hydroxytryptophan（酪胺酸羥化酶與色胺酸羥化酶催化之反應產物）進行置換療法可能改善這類高苯丙胺酸血症之臨床預後

◎甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia；MMA）

  • 至少發現有五種不同的先天性酵素缺陷會導致甲基丙二酸血症，而甲基丙二醯輔A變位酶（methylmalonyl-CoA mutase）缺陷是最常被鑑識出的原因
  • 若是因維生素B12缺乏所造成，患者症狀通常較晚出現且較輕微，通常以體重不增加、嘔吐及心智發育遲緩來表現；可用注射維生素B12（每日1~2 mg cyanocobalamin或hydroxycobalamin）治療
  • 若是因變位酶缺乏，則對維生素B12治療無反應，要靠飲食控制並注意急性期的處理
  • 症狀方面，新生兒患者容易發生猛暴性症狀，包括嚴重代謝性酸血症、酮酸血症、高血氨、低血糖、貧血合併嗜中性球低下及血小板減少，並發生嘔吐、脫水、厭食、呼吸急促，甚至昏迷、死亡
  • 長期患者則出現生長不良、張力低下、發展遲緩等臨床表現
  • 急性症狀出現時，可能需利用血液透析移除體內過多的有機酸以及氨

◎白化症（Albinism）

  • 白化症是指因酪胺酸代謝缺乏酪胺酸酶（tyrosinase）活性之缺陷，導致缺乏黑色素的產生之遺傳性疾病
  • 除了低色素之外，患者也有視覺障礙及畏光問題（光照會傷害患者眼睛）及增加之皮膚癌風險

◎同半胱胺酸尿症（Homocystinuria）

  • 同半胱胺酸尿症是體內對同半胱胺酸代謝發生缺陷的一群病症
  • 此症為遺傳性，其特徵為血漿及尿液中含高量同半胱胺酸及甲硫胺酸及其代謝中間物，而致低量半胱胺酸（且有代謝羥丁胺酸之障礙）
  • 同半胱胺酸尿症最常見原因是胱硫醚β-合成酶（cystathionine β-synthase）缺陷，此酵素的作用是將同半胱胺酸轉化為胱硫醚
  • 口服胱硫醚β-合成酶之輔酶吡哆醇（pyridoxine；維生素B6）可能對於某些患者可改善病情。對維生素B6治療有反應之患者通常比無反應者發病較晚且症狀較輕微。其他治療方法包括限制甲硫胺酸攝取及補充維生素B6、B12及葉酸

◎二羥苯醋酸尿症（Alkaptonuria）

  • 又稱尿黑酸尿症，可說是最早被指出的先天性代謝疾病，此症涉及二羥苯醋酸氧化酶（honogentisic acid oxidase；又稱尿黑酸氧化酶）缺陷，造成二羥苯醋酸累積，此反應發生於酪胺酸降解路徑
  • 此症之特殊症狀者尿液中有高二羥苯醋酸，靜置會被氧化作黑色素，且因代謝失調得尿黑酸在軟骨組織及膠原組織沈積而呈黑色，進而造成主要關節發生關節炎
  • 少數黑尿症患者在嬰兒時期可根據尿布染黑顯示出患有此症，但通常直到年約40歲之後才會出現症狀
  • 低蛋白飲食，特是苯丙胺酸及酪胺酸，有助於降低尿黑酸濃度，並降低色素在體組織沈積的量
  • 此症不會構成生命威脅，但與關節炎殘疾有關

◎楓糖尿症（Maple Syrup Urine Disease；MSUD）

  • 楓糖尿症是一種因部分或完全缺乏支鏈α-酮酸脫氫酶（branched-chain α-keto acid dehydrogenase）所致之遺傳性疾病，此酵素複合體之活性為將支鏈胺基酸（白胺酸、異白胺酸及纈胺酸）轉胺後的α-酮酸產物進行脫羧作用
  • 患者因缺乏支鏈α-酮酸脫氫酶導致支鏈胺基酸及其對應之α-酮酸累積在血液及尿液中。而周邊血累積之支鏈α-酮酸引起酸中毒，干擾腦部功能
  • 此遺傳缺陷也使得支鏈胺基酸之α-酮酸出現於尿液中，其中異白胺酸之α-酮酸衍生物是形成楓糖尿症特有尿味的原因
  • 患者因不同程度之支鏈α-酮酸脫氫酶缺陷，又被類分為「典型」、及數種不同型式的病症
  • 典型楓糖尿症最為常見，患者酵素活性為正常人的0~2%，台灣臨床上之發現多為典型的病患
  • 患有典型楓糖尿症的嬰兒在出生後數天內即顯示症狀，若未積極診斷及治療，會在出生後數週內致命
  • 中間型（intermediate）及間歇型（intermittent）患者有較高的酵素活性，分別為正常的3~8%及8~15%，症狀較輕微並且發病時間自嬰兒至成年不等
  • 另有部分病患對服用維生素B1有反應，則稱為「維生素B1反應型」，在服用大量維生素B1之下可增加支鏈α-酮酸脫氫酶活性，並降低血中支鏈胺基酸濃度，此型患者發病較晚且症狀也較輕微
  • 在治療上，楓糖尿症可以特殊合成配方，提供足以供正常生長及發育所需而又不產生致毒濃度之有限量支鏈胺基酸*
  • 患者需攝取足夠熱量，以避免體蛋白質分解產生之支鏈胺基酸用於能量代謝時造成酸中毒問題

◎胱硫醚尿症（Cystathioninuria）

  • 胱硫醚尿症最甲由Harris等人於1959年首度提出報告，此遺傳性疾病是因為胱硫醚酶（cystathionase）缺陷所致
  • 胱硫醚酶的作用是將胱硫醚裂解為半胱胺酸，當缺乏此酵素活性時，造成含硫胺基酸代謝障礙，使胱硫醚及其代謝中間物在腦、肝、腎中沈積，引起腦部瀰漫性萎縮，肝臟纖維化病變而縮小，心臟有脂肪變性，且患者無法有效代謝甲硫胺酸及羥丁胺酸而堆積
  • 血、尿和腦脊液中胱硫醚明顯增加，腦波異常並可能造成癲癇發作
  • 有少數患者不出現症狀，而部分患者對於大量維生素B6治療有反應